Es el monumento más importante de la ciudad y, posiblemente, de Canarias. Ocupa toda una manzana, excepto el solar de la capilla del Sagrario, al norte, que nunca fue construida y en el que se han encontrado restos del primitivo Hospital y del trazado urbano. Entre los siglos XVII y XVIII se amplió el edificio y se regularizó en parte el trazado de calles, pero la nueva intervención, en el siglo XVIII, respetó la vieja idea medieval e intentó hacer convivir el nuevo clasicismo dieciochesco con la estructura gótica.
El templo es un compendio de la historia de la arquitectura en Canarias porque coexisten múltiples estilemas debido a las distintas fases de construcción en las que fue ejecutado, (desde finales del siglo XV al siglo XVI y luego, desde finales del siglo XVIII, ininterrumpidamente, hasta hoy) y por los muchos arquitectos que allí intervienen, siendo los más importantes Diego Alonso de Montaude (1497), Pedro de Llerena (1504), Juan de Palacios (1533), Martín de Barea (1554), Pedro de Narea (1563), Andrés Luzero (1584), Próspero Cassola (1589), Diego Nicolás Eduardo (1781), José Luján Pérez (1804), Laureano Arroyo y Velasco (1893), o Salvador Fábregas, quien realizó las últimas intervenciones en los años 80 y 90.
La planta es de cruz latina con tres naves, atrio, crucero, presbiterio y siete capillas laterales. La cubierta dominante es la bóveda de crucería, con nervaduras en las naves central y laterales, y estrellada en la del cimborrio, que se presenta como un cuerpo de planta cuadrada que, además de iluminar el interior, sirve de contrarresto a los empujes de la bóveda. Al sur, se abre el patio de los Naranjos, con su acceso desde la calle Espíritu Santo, donde se encuentra el Museo y Archivo Diocesano y, a naciente, las dependencias parroquiales y la sacristía. Al templo se accede por un atrio que tiene cinco portadas adinteladas. La comunicación interior del templo con el patio de los Naranjos es por la "Puerta del Aire", al sur, de traza renacentista con un arco de medio punto sobre pilastras cajeadas con capitel corintio en las jambas y tiene almohadillado cajeado en el intradós.
El patio, rodeado de una planta en "L", sigue el esquema típico de la huerta convertida en centro edificatorio, con balcones corridos de madera. En uno de sus lados, el balcón se sustituye por otra portada de cantería. Las columnas están sobre basa de cantería y zapatas de madera. También el balcón se soporta en jabalcones. Dos escaleras de cantería conducen al piso superior. El alzado principal -proyectado por Eduardo, realizado por Luján y terminado ya a mediados del siglo XX- se superpone a la vieja fachada gótica. Tiene dos cuerpos flanqueados por dos torreones de tres cuerpos y campanario. El cuerpo inferior tiene triple arcada de medio punto; la central es más alta que las laterales y se separan por columnas adosadas de orden jónico sobre plinto. El segundo cuerpo tiene el rosetón radiado y celosías de piedra que cierran los huecos laterales. El remate del edificio lo constituye un templete de orden dórico con frontón y dos nichos laterales con bajorrelieves de mármol blanco.
